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Army of Two: The Devil’s Cartel contém várias mudanças em relação ao jogo anterior, sendo a primeira delas no caráter taxado como excessivamente cômico que o game possuía. Para reverter isso, os produtores decidiram mudar não só a personalidade dos protagonistas mas também os personagens em si. A jogabilidade e a mecânica do game também passaram por reformas e a engine da vez agora é a Frostbite 2, a mesma utilizada no aclamado Battlefield 3 e que permite uma grande liberdade na destruição dos cenários. A barra de “Aggro”, que indicava o nível de atenção sendo atraída por cada personagem, foi substituída por um sistema mais intuitivo.