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A aventura se passa em um mundo aberto do estilo velho oeste muito famoso no Brasil e em muitos outros países, com muitas atividades paralelas às missões e pelo qual é possível perambular livremente. Marston que é o personagem que o jogador controla nas suas aventuras, pode circular a pé pelo cenário e também montar a cavalo ou viajar em fast travels que são os famosos trens do velho oeste. Na expansão Undead Nightmare, a história começa de forma pacífica, com John Marston já de volta à sua família, mas a paz é destruída completamente quando sua mulher e filho são infectados por uma misteriosa doença que atacou toda a região. Então, cabe a Marston abandonar sua casa novamente e partir pelos caminhos tortuosos da fronteira dos EUA e México em busca da cura.