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Metal Gear Solid V: The Phantom Pain começa com Snake, protagonista da série, sendo acordado em um hospital de administração britânica após passar nove anos em coma. O jogo traz a busca de vingança por Snake e seu parceiro Kazuhira Miller (Kaz), contra a organização Cipher. Você deve fugir do hospital e dos inimigos presentes, que desejam terminar o que começaram a nove anos e não conseguiram terminar até o momento.